مقاله رویکردهای درمانی و روش های درمان

دانلود پایان نامه

1-3-7 درمان های رایج سرطان کولورکتال


بزرگترین مشکل سرطان کولورکتال توانایی بالا ان به شکل تومورهای ثانویه به خصوص در کبد و ریه می باشد.بر اساس مطالعات مختلف ؛در 20 درصد از بیماران متاستاز در مراحل اولیه شناسایی تومور و در بیش از 30 درصد همزمان باپیشرفت بیماری گسترش می یابد.عارضه دیگر مرتبط با سرطان کولورکتال ناهمگونی زیاد تغییرات ژنتیکی و اپی ژنتیکی در میان تومورهای انفرادیست.(پاول پیتوله و هکاران،2013) از انجایی که علائم بیماری متفاوت و گسترده می باشد و همچنین بیماری می تواند در مراحل مختلف باشد ،روش های درمانی نیز می توانند متعدد و بر اساس شرایط باشند.انچه که بیش از همه نوع درمان را تعیین می کند، مرحله ایی است که بیماری در ان قرار دارد. واضح است که اگر بیماری در مرحله صفر ویا حتی در مرحله یک و دو باشد تنها برداشتن بافت درگیر از طریق عمل جراحی کفایت می کند؛ اما هنگامی که بیماری قسمت های مختلف را در گیر کرده است ، یک نوع درمان پاسخگو نخواهد بود لذا باید از روش های مختلف درمانی بهره گرفت.معمولا درمان این سرطان نیازمند یک تیم پزشکی که شامل متخصص داخلی و انکولوژیست هست می باشد.سایر اعضا بسته به شرایط بیماری می توند جراح و متخصص رادیوتراپی باشند.لازم به ذکر است درمان های ارائه شده اغلب مرحله ایی بوده و هر مرحله مقدمه ایی را برای مرحله بعد فراهم می سازد .با این مقدمه متوجه این نکته می شویم مراحل درمان زمان بر و متفاوت می باشد و از پیچیدگی های خاصی برخودار است.روش های درمانی رایج عبارتند از :
الف-جراحی : در حال حاضر، عمل جراحی هنوز هم نقش غیر قابل جایگزینی در درمان سرطان کولورکتال ایفا می کند زیرا بدون توجه به ویژیگی های بیولوزیکی و مولکولی تومور، تمام حجم تومور اولیه یا ثانویه را بر می دارد..(پاول پیتوله و همکاران،2013) در سرطان کولون اگر بیماری در مرحله یک تا سه باشد درمان جراحی اولویت دارد. در این روش ناحیه ازرده روده برداشته می شود که این کار از انسداد ، خونریزی و پیشرفت بیماری تا حدودی جلوگیری می کند و علاوه بر ان زمینه را مناسب می سازد تا روش های دیگر درمان به راحتی اجرا شود.(محمدرضا زالی،1384) البته ایجاد عمل جراحی که پس از ان شیمی درمانی سیستماتیک صورت پزیرد گزینه مناسبی می باشد(جی مولسوو و هکاران ،2012)
ب-شیمی درمانی : همانطور که اشاره شد درمان سرطان کولورکتال چند مرحله ایست بنابراین اگر در ابتدا عمل جراحی صورت پزیرد متعاقب ان نیازمند استفاده از شیمی درمانی وگاهی رادیوتراپی می باشیم. شیمی درمانی اگرچه با عوارض همراه است،ولی نسبت به اثری که دارد انجام ان با ارزش می باشد.شیمی درمانی معمولا به صورت دوره های درمانی و هر چند یک هفته یکبار انجام می شود و چند مرحله به طول می انجامد.(محمدرضازالی،1384)رایج ترین روش شیمی درمانی که برای درمان سرطان کولورکتال به کار می رود ، برپایه 5 فلوئورو اوراسیل ، مشتقاتی از پلاتین فعال شده (اوگزاپلاتین) و ایرینوتکان (به عنوان مهر کننده انزیم هسته ایی توپوایزومرازΙ) می باشد.(پاول پیتوله و همکاران،2013) البته به تازگی طیف وسیعی از شیمی همراه استcetuximaدرمانی را که با درمان های بیولوژیکی که با انتی بادی مونوکلونال
مورد استفاده قرار می گیرند.رویکردهای درمانی جدید، رسپتور فاکتور رشد اپی درمی را مورد هدف قرار دادهاند؛ چون در اغلب تومورها، این رسپتور ها حالت جهش یافته و بیش بروز یافته پیدا می کند و سبب القاء تکثیر و تزاید، آنژیوژنز، تهاجم و متاستاز دور دست تومور می شود .مهارمسیر انتقال پیام رسپتور فاکتور رشد اپیدرمی در خارج سلول به وسیله آنتی بادی های پیشرفته ترین مونوکلونالآنتــی بــادیضدرسپتور Cetuximab. اختصاصی صورت می گیرد
فاکتور رشد اپی درمی در طول تکامل درمانی می باشد.این دارویک مونوکلونال آنتی بادی است که به زنجیره خارج سلولی گیرنده فاکتور رشد اپی درمی متصل می شود و نشان داده شده است که برای درمان سرطان کولورکتال متاستاتیک، بعد از شکست درمانهایاستاندارد مؤثر می باشد . (محسن رضوی و همکاران ،1387)
پ-درمان با اشعه یا رادیوتراپی : این روش درمانی در مورد رکتوم و بخشی از کولون که بافت های مجاور تهاجم یافته و از طریق شیمی درمانی و یا عمل جراحی قابل درمان نیست مورد استفاده قرار می گیرد..اثار این روش مطلوب بوده و توسط متخصص رادیوتراپی ارائه می شود .(محمدرضازالی،1384)
1-4 مسأله ی تحقیق
ALCAM یک گلیکوپروتئین گذرنده از غشا از خانواده ایمنوگلوبولین ها می باشد که از سه ناحیه خارج سلولی،گذرنده از غشا و سیتوپلاسمی تشکیل شده است.ناحیه خارج از سلولی این پروتئین از پنج دومین ایمنوگلوبین از نوع V و C2 تشکیل شده است .این پروتئین به عنوان یک موکلول چسبنده سلولی در مهاجرت سلولی نقش دارد هم چنین در تعاملات سلول –سلول دو نوع واکنش هتروفیلیک و هموفیلیک برقرار می کند.در تعامل هموفیلیک واکنش ALCAM-ALCAM و در تعامل هتروفیلیک با CD6 واکنش می دهد. دومین V این پروتئین از دو قسمت V1 وV2 شده است که به وسیله یک ناحیه کوتاه امینو اسیدی به هم متصل شده اند.در مطالعاتی که جهت تهیه نقشه خانواده مولکلوهای ایمونوگلوبولین چسبنده سلولی ((Igfs صورت گرفته مشخص شده است که بیشترین مقدار اتصال به لیگاند مربوط به دومین های V می باشد. و در واقع مطالعات صورت گرفته براهمیت وجود ناحیه V در ایجاد واکنش های این پروتئین تاکید کرده اند.(گیادو استوارت و همکاران 2020)از انجایی که مشخص شده گلیکوزیلاسیون بروی خاصیت تعامل هموفیلیک این پروتئین نقشی ندارد بنابراین انتخاب میزبان پروکاریوتی می تواند گزینه مناسبی جهت بیان پروتئین باشد.
همچنین این پروتئین به عنوان مارکر سطحی سلول های بنیادی سرطان کولورکتال معرفی شده است.(مایکل تاچزی و همکاران،2012) برسی الگوی بیان این پروتئین در سلول های نرمال و سرطانی روده از افزایش قابل توجه بیان این مارکر بر سطح سلول های سرطانی دارد که این مطلب می تواند از نقش بالقوه این مارکر به عنوان کاندیدایی جهت کارهای درمانی باشد. بررسی صورت گرفته از بیان بالای این مارکر در مراحل اولیه شکل گیری سرطان در موش حکایت داشت هم مشخص شده است که این بیان مارکر در سرطان کولورکتال و مرحله متاستاز حفظ می شود.(لوین و همکاران،2010)
درطول شکل گیری ضایعات توده ، سلول های سرطانی باید به یکدیگر متصل شوند بنابراین از مولکول های چسبنده برای اینکه با هم بمانند استفاده می کنند.تومور می تواند از طریق افزایش حجم خود به ساختارهای مجاور به طور مستقیم هجوم برده و یا اینکه می توانند سایت های دور متاستاز شوند.متاستاز هنگامی رخ می دهد سلول ها از تومور اولیه جدا شده و محیط خودشان را ترک کرده ، به رگ های خونی یا لمفاتیک حمله کرده و به مکان های دور مهاجرت کنند.با توجه اهمیت این پروتئین در چسبندگی سلول ها می توان نقش مهمی را برای این پروتئین در ایجاد متاستاز در سرطان کولورکتال قائل بود(سالمون اوفوری و جودی کینگ،2008) )
همانطور که اشاره شد این پروتئین به عنوان مارکر سلول های بنیادی سرطان می باشد، سلول های بنیادی به عنوان زیر گروه کوچکی از سلول های سرطانی می باشند که توانایی زیادی در خود تجدیدی دارند و توضیح دهنده این مطلب می باشند که چرا در بسیاری از سرطان ها پس طی مراحل درمانی بیماری دوباره عود می کند.از طرفی این پروتئین با توجه به اینکه یک پروتئین سطحی می باشد می توانند همانند دیگر پروتئین های غشایی به عنوان هدفی برای درمان سرطان مورد استفاده قرار گیرد.در این مطالعه ما در نظر داریم با آنالیز بیوانفورماتیکی ، کلونینگ و بیان ناحیه V پروتئین غشایی ALCAM، پتانسیل موجود برای بهبود روش های تشخیصی مثل تولید کیت های تشخیصی جهت تشخیص زودهنگام و پیش از بدخیم شدن سلول های سرطانی کولورکتال و همچنین گشایشی در تولید واکسن علیه سرطان کولورکتال را بررسی کنیم
در این مطالعه فرضیه های زیر مطرح شد.
الف-ناحیه VپروتئینALCAMرا می توان با استفاده از علم بیوانفورماتیک آنالیز کرد.
ب- ناحیه سنتز شده می تواند در میزبان مناسب کلون و بیان شود.
فصل دوم : مروری بر کارهای انجام شده
در سرطانALCAM (CD166) 2-1
نیز نشان دهنده یک هدف بالقوه درمانی می باشد.(ALCAM همانند دیگر پروتئین های غشایی
مایکل تاچزی و همکاران،2012)
کلونینگ و بیان این پروتئین در سال 1995 توسط مایک بوون و همکارانش شرح داده شد.انها متصل CD6 به عنوان یک پروتئین ایمنوگلوبولین به CD166 نشان دادند که انتی بادی های
می گردد .(مایکل بوون و همکاران ،1995؛ مایکل بوون و اروفو،1999)
CD166 نقش بسیار مهمی در تهاجم توموری دارد.(جیاجی وانگ و همکاران،2011)
چندین روش مبتنی بر روش های ژنومیک و پروتئومیکس این پروتئین را به عنوان یک هدف مرتبط با سرطان معرفی کرده اند.این پروتئین هم چنین توسط چندین گروه به عنوان انتی ژن سطحی سلول های بنیادی سرطان کولورکتال شناسایی شده است.(اولریچ وایدله وهمکاران ،2010 )
در ازمایشات صورت گرفته مرته تونه و همکارانش در شرایط ازمایشگاهی و هم چنین محیط زنده، انتی بادی های ضد این مارکر اثر مهارکننده ایی بر سرطان کولورکتال از خود نشان دادند.در ازمایش انها رنگ امیزی ایمنوهیستوشیمیایی برای این مارکر در تومور مثبت بود در ALCAM صورتی که در اکثر تست هایی که بروی بافت های طبیعی انسان صورت گرفته بود
مشاهده نشد. با توجه به منفی بودن رنگ امیزی بافت نرمال انسان و مشاهده فعالیت ضد توموری
یک کاندیدای بالقوه جهت scFv این مارکر بر سرطان کولورکتال در داخل بدن انتی بادی